L'azione militare e ospitaliera (crociata) a cui deve assolvere è nell'immediato quella di difendere le Isole dell'Egeo di fronte alla costa turca, da poco riconquistate dallo Scarampi (con Papa Callisto III ancora vivente).
L'idea che è alla base di questa istituzione papale è quella di riunificare sotto una sola insegna gli Ordini cavallereschi che due secoli prima avevano dato vita alle Crociate verso la Terra Santa e Gerusalemme e che si sono trasformati in Istituzioni statali o quasi. Vengono pertanto date in dote all'Ordine i beni di molti Ordini preesistenti, ordinando loro praticamente di sciogliersi e confluire in una sola Milizia. Cosa che ovviamente non avvenne. Si conta un numero di aderenti al nuovo Ordine di poco superiore al centinaio e affidati al comando di Daimberto de Amorosa.
Al contrario gli Ordini che nel disegno papale avrebbero dovuto confluire nella nuova milizia con le insegne della Madonna erano quelli ormai storici del Santo Sepolcro, di San Lazzaro, di Gerusalemme, di Saxia, di Santa Maria dei Crociferi e di San Giacomo d'Altopascio, tutti formalmente aboliti dal Pontefice.
Per la prima volta, dunque, un Papa non si limita a riconoscere e benedire una Crociata ma istituisce egli stesso un Ordine cavalleresco, promuovendo in prima persona una Crociata con un dichiarato fine politico prima ancora che religioso: difendere l'unità dell'Europa, impossibile da dirsi se non cristiana. Per comprendere questo proposito, in un'epoca ormai di pieno Rinascimento, bisogna guardare alla biografia di Papa Pio II, autore per altro di una Lettera a Maometto II e uomo egli stesso del Rinascimento italiano di cui è un esponente letterario non di secondo piano.
I Cavalieri dell'Ordine di Santa Maria di Betlemme tennero per un anno l'Isola di Lemnos ma furono infine ricacciati dai turchi e si rifugiarono nell'isola di Syra, unendosi ai Cavalieri dell'Ordine gerolosomitano (futuro Ordine di Malta in quel tempo detto appunto Ordine di Rodi). I cavalieri portavano un mantello bianco con croce rossa. Leibnitz ne pubblicò la bolla di fondazione. Tornati sconfitti dall'isola di Syra e in attesa che Papa Pio II compisse il proprio disegno di Crociata verso Costantinopoli e contro Maometto II l'Ordine viene laicizzato e affidato alla famiglia di Daimberto de Amorosa con Bolla "Magnae Devotionis Tuae" del 16 marzo 1464.
Dopo la morte di Daimberto il nuovo Papa, Innocenzo VIII, con una Bolla del 1484 cedette tutti i beni dell'Ordine Betlemita a quello di Rodi, che l'aveva ospitato in ritirata da Lemno. Da allora i Cavalieri Betlemiti, non avendo più "rendite", conservarono solo la natura "militare" e l'Ordine assunse il carattere di una onorificenza dinastica della casata di Daimberto, riconosciuto nella Bolla di laicizzazione come discendente della dinastia bizantina di Amorio Anche questo dettaglio sembra corrispondere al disegno politico di Papa Pio II essendo gli Imperatori di Amorio gli ultimi a cavallo dello Scisma con la Chiesa di Oriente.
Durante il regno di Michele III (che la storiografia cattolica epiteta non a caso come l'Ubriacone) avviene infatti lo scontro con il patriarca di Costantinopoli Fozio I, figura di grandissimo prestigio e di importanza storica. Non ultimo, nel disegno di Papa Pio II, il dettaglio dell'insegna di Santa Maria di Betlemme per la nuova crociata su Costantinopoli con un discendente della Casa di Amorio a capo. Infatti il culto delle icone nell'Impero Romano di Oriente viene ripristinato, dopo secoli di feroci persecuzioni iconoclaste, proprio da una discendente di queste breve dinastia, Teodora, madre di Michele III, da lui anche perseguitata ma Santa per il mondo cristiano d'Oriente e che reintroduce la venerazione della Vergine Maria a Costantinopoli. La processione dell'11 marzo dell'843 d.C., da lei guidata con una Odigitria tra le mani, ridette avvio all'iconodulia e alla grande tradizione artistica e religiosa delle Icone d'oriente. Viene ancora oggi festeggiata da molte Chiese cristiane ortodosse come la Festa dell'Ortodossia.
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